ボックスｰベンケン実験デザインによって引き起こされた制御戦略による降圧剤開発のトップスプレー流動層過程の質的リスク評価

Amit Mukharya;...; Shivang Chaudhary(2013.1, International Journal of Pharmaceutical Investigation)[ Quality risk management of top spray fluidized bed process for antihypertensive drug formulation with control strategy engendered by Box‑behnken　experimental design space]

理由

自分の仕事関連

概要

背景：ラシジピン(LCDP)は非常に溶解性が低く、かなり生物学的に利用可能なカルシウムチャネルブロッカーであり、高血圧の治療に用いられる。

その明らかな溶解性を上げ、生物的利用可能性を下げるため、 固体分散流動層造粒過程技術を探索した。これは錠剤のために顆粒の分散性、濡れ性、混合均一性、流動性、圧縮性を上げ、キャリア分子の薬剤と結合剤の均一な溶液分布によってばらつきを下げる。

方法：この質リスク管理(QRM)研究の目的は、quality by design (QbD)概念によって望ましい質(安定性)とふるまい(溶出)を持つLCDP錠の準備の“頑健かつ厳しい”流動層過程(FBP)を示すことである。

結果と結論

本研究は、FBPの力学的な理解に注目している。ここでは、質的開始リスクに基づくマトリクス解析(IRMA)と量的故障モード影響解析(FMEA)のようなリスク評価ツールによって製造過程に関与する重大なリスクの知見を開発した。そして、プロセス中や最終の重要品質特性(IP/FP CQAs)に与える影響のあるパラメーターを同定、順位付けした。これらの重要プロセスパラメーター(CPPs)は、リアルタイムリリース試験(RTRT)でデザイン空間を開発するDoEとMVDAでさらに精度を上げた。この試験は、より大きな製造スケールで可能性のある製造ミスを予防するために、ラボスケール自身で一致する最終産物クオリティを達成するという制御戦略の実装を導く。

雑記

ひたすら論文を読むこの無能の時間がしんどいけど、後の作業に比べれば楽なんだよなぁ

流動層造粒と打錠過程の開発におけるQuality by Design概念の応用

JELENA DJURIS;…; SVETLANA IBRIC(2013.3, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)[ Application of Quality by Design Concepts in the Development of Fluidized Bed Granulation and Tableting Processes]

理由

自分の仕事関連

概要

本研究は、造粒と打錠の定義されたデザイン空間における実験デザインと多変量データ解析の応用を説明する。Quality by Design概念によると、顆粒や錠剤の重要品質特性(CQAs)は、造粒や打錠過程の重要なパラメーターと同様に同定、評価されていた。

アセトアミノフェンをモデル薬剤として用い、本研究の目的の一つは、 即放性や徐放性アセトアミノフェン錠の開発の可能性を調べることである。

造粒実験は、直打法で結合剤としてポリエチレンオキサイドを用いて流動層造粒機で行った。

錠剤は実験室excenter打錠で作成した。

実験の最初のセットは完全工場用実験デザインに従い、Plackett–Burmanデザインによって設計した。主成分分析と部分的最小二乗回帰を用いて多変量解析を行った。これらの異なる方法を用いて、CQAsとプロセスパラメーターを同定、定量化した。

さらに、インライン法を開発して、流動層造粒過程中の温度を監視し、造粒CQAsにおける潜在的な欠損を予測した。

この過程の理解に基づき、産物の望ましい品質特性を担保する多様な制御戦略を提案する。

雑記

休みの日に会社の人たちと遊びに行くの、大事だと思うけどめんどいなぁ

2つのAPIの流動層造粒：QbD法とNIRインライン監視法の開発

Alexandru Gavan;...; Ioan Tomuta(2019.6, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences)[Fluidised bed granulation of two APIs: QbD approach and development of a NIR in-line monitoring method]

理由

自分の仕事関連

概要

本研究は、溶錠準備とその後の工業規模への移管を意図した2つの医薬品有効成分の産物の流動層造粒過程に注目する。

本研究の目的は、重要な造粒パラメーターの正確な制御が入力の物性のばらつきをならし、使用しやすい過程制御戦略を提供することの証明である。

さらに、インライン近赤外監視法を開発した。これは、造粒過程に沿った水分量のリアルタイムの概要と信頼できる監理を与え、過程解析技術(PAT)ツールを制御する。

実験デザインの結果から、交換可能なような2つの医薬品有効成分(APIs)と薬剤処方を遵守した賦形剤を使用すると、異なる最終産物の重要特性を導くことが示された。

物理特性の関数として重要な造粒パラメーター(結合剤スプレー速度と噴霧圧力)を調整することで、280–320 μmのせまい範囲の平均サイズと、5％以下の非造粒画分を示す顆粒ができた。

したがって、処方の特殊性によってプロセスパラメーターの正確な制御は、デザインスペース内で産物の維持を達成し、物質に関連するばらつきを削減した。

限られたスペクトル領域であるQuality by design (QbD)戦略を満たすために、microNIRスペクトルメーターは、水分量のリアルタイムの概要を与える頑健なPAT監視ツールとして十分であり、造粒過程の監視と制御を可能にした。

雑記

11時過ぎるとかわいそうなくらいおなかが鳴る

流動層技術：概要とプロセス選択のためのパラメーター

Saurabh Srivastava, Garima Mishra(2010. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research)[ Fluid Bed Technology: Overview and Parameters for Process Selection]

理由

自分の仕事関連

概要

製剤開発は、現代の最も新しい製造技術の一面である。製剤開発は、同時に、革新的な技術で最近の動向と発展で市場の飛躍的な進歩を取り込んでいる。

この研究における日々の進歩によって、薬学の専門家だけでなく、健康と人間性をはぐくむための疾患状態の克服のために、医薬品分野が発展している。

流動層技術や空気緩衝過程は、最大の治療効果がある製剤開発部門における新しい流行や影響を与える可能性のあるツールである。

この技術は幅広い粒子サイズの造粒/凝集、多層化、コーティングに用いられる。

加えて、この技術は乾燥過程にも用いることができる。

流動層過程の３つのパターンは、トップスプレー、ボトムスプレー、ななめスプレーのようなスプレー の位置と場所で特徴化できる。

本研究では、 CPS™, MicroPx™, ProCell™のような革新的な流動層造粒技術をもつ３つの技術をまとめ、それらの応用、利点、欠点を議論する。

これらの進歩した造粒技術を加え、よりよい治療効果と経済利益のある“Multiple Unit Particulate Systems” (MUPS)の多様な剤形の開発のための標準的な流動層過程の実際の可能性を補完する

雑記

こんなことして人生が進んでいくのかなぁ

粒子溶解における溶媒の粘性の効果を探索するための溶解シミュレーションの能力の理解

D’Arcy, D.M., Persoons, T.(2019.1, AAPS PharmSciTech)[Understanding the Potential for Dissolution Simulation to Explore the Effects of Medium Viscosity on Particulate Dissolution.]

理由

自分（以外の）研究関連

概要

粘性は、溶媒の組成に影響されるので、溶解系の流体力学に影響を与えるだろう。

溶解シミュレーション法は、その適切な使用に不可欠なあらゆるシミュレーション法の限界を理解した上で、物理的な溶解効果を検討する貴重なツールである。

本研究の目的は、a)溶解シミュレーションを用いて、粒子溶解におけるわずかに粘性のある溶媒の効果を調べることと、b)溶解シミュレーションの方法と限界を説明することである。

集中化パラメータ流体力学溶解シミュレーション(SIMDISSO™)を用いて、37℃の水(0.7 mPa.s)、牛乳(1.4 mPa.s)、栄養ドリンク(12.3 mPa.s)の粘性を持つ溶媒で粒子(直径20 and 200 μm)の溶解を計算した。

計算した溶解における流速、 移動性、粘性と重力方向の移動と粒子の移動、沈降効果を通流装置及びパドル装置において調べた。

シャドウグラフ法(SGI)を用いて、粒子の懸濁の様子を可視化した。

流速や流体力学的粘性効果、粒子移動の無効化、重力効果が、より大きい粒子の溶解シミュレーションに影響した。

SGI法から、 1.4 mPa.sの溶媒で停止している粒子の保持が明らかになり、これは水中で堆積した。

粘性で調整した拡散の効果は、両方の粒子サイズで優位に異なっていた。

この1Dシミュレーション法の限界は、パドル装置の粘性の低い領域におけるより大きな粒子の場合に、より大きくなる。

僅かな粘性を有する媒体であっても、関与するメカニズムに関する洞察を与える溶解シミュレーションを用いてより大きな粒子の溶解に影響を与える可能性がある。

わずかに粘性のある溶媒であっても、溶解シミュレーションの仮定と限界が明らかになり理解されるならば、関与するメカニズムに関する知見を与える溶解シミュレーションを用いて、より大きな粒子の溶解に影響を与える可能性がある。

雑記

見栄のために読む論文って・・・。

湿式造粒経路を用いた連続医薬品製造過程の動的経路図モデル開発と感受性解析

Metta N;..;Nopens I.(2019.4, Processes)[Dynamic Flowsheet Model Development and Sensitivity Analysis of a Continuous Pharmaceutical Tablet Manufacturing Process Using the Wet Granulation Route.]

理由

新たな仕事関連

概要

連続製造に関心と投資が増加している点から、製造ラインの数理モデルの開発と活用は非常に重要である。これらのモデルは個々のプロセスの操縦を超えて、プロセス間の重要なプロセスパラメーター(CPPs)と重要な品質特性(CQAs)との複雑な相互作用を理解するために必須である。本研究では、湿式造粒を含む連続的な医薬品製造のConsiGmaTM-25 lラインの近似表現である経路図モデルを開発した。

この製造ラインには、 注入装置、混合機、二軸スクリュー湿式造粒機、流動層乾燥機、粉砕器そして打錠機のような多様な単位操作が含まれる。この単位操作をデータ駆動型モデル、半経験的モデル、物質収支モデル、そして力学モデルのような多様なモデリング法を用いてシミュレーションした。中間の注入装置、混合機、そしてユニット間の輸送ラインもシミュレーションした。連続過程は経路図モデルを用いて計算して開発した。そして動的計算への応用のためにケーススタディを与えた。

最終的に、経路図モデルを用いて、一般感受性解析法で関心のある過程反応に影響する重要プロセスパラメーター(CPPs)を体系的に同定した。造粒機への液体の注入速度と、乾燥機における気体の温度と乾燥時間が固形剤特性に影響するCPPsとして同定された。

雑記

この論文は自分の仕事よりもっと製造よりかな

固体ベースの薬剤形の連続製造のための粒子過程のモデリング

Rogers AJ, Hashemi A, Ierapetritou MG.(2013.7, Processes)[Modeling of Particulate Processes for the Continuous Manufacture of Solid-Based Pharmaceutical Dosage Forms.]

理由

仕事関係の勉強

概要

この論文の目的は、製剤工程、特に固体剤形の連続製造の計算ツールやモデルの総説を示すことである。

関連する数理的方法とシミュレーション技術を述べ、さらに固体処理ユニット操作の過程モデルの開発も述べる。

本研究は、薬の製造過程の効率性と頑健性を向上する可能性がある連続製造に注目する。

印象的な図

Fig1 薬剤の連続生産の製造過程

雑記

Abstがこの薄さで、本文が100ページあるんだよなぁ